一种手性吗啉代磷酰氯单体及其制备方法和应用
知识产权简介
本发明提供了一种手性吗啉代磷酰氯单体及其制备方法和应用，所述单体的结构如式I或II所示： ；其中，X 表示氧原子或硫原子；B 表示碱基；R1选自任选取代的二级取代胺基、连接的氮形成任选取代的杂环、任选取代的烷氧基、任选取代的苯氧基、胍基；R2选自任选取代或未取代的三级烷基、任选取代或未取代的苄基、任选取代的磺酰基、任选取代的酰基。本发明通过利用高效的催化不对称去对称化策略，可获得立体化学纯的或基本上纯的形式的手性吗啉代磷酰氯单体。并基于该单体可合成相应的吗啉代寡核苷酸链，为开发新一代具有精确立体结构、性能优化的吗啉代寡核苷酸药物提供了强大的合成平台。
转化前景
1、本发明制备的手性吗啉代磷酰氯单体可以稳定存在于溶剂或环境中，并可以进行后续取代及链延伸，其中的保护基具有一定的稳定性，在偶联条件中稳定存在，而又具有易脱除特性，能通过DNA/肽合成仪和/或固相合成法实现高效链延伸，尤其适用于寡核苷酸链的制备，其特别适用于构建基于吗啉代的寡核苷酸（PMO或TMO）链。 2、本发明提供了一种新的手性吗啉代磷酰氯单体制备方法，该方法可获得立体化学纯的或基本上纯的形式的手性吗啉代磷酰氯单体。该方法采用的反应条件温和，避免了强碱/高温导致的外消旋化风险。本方法中采用的铜催化剂的“双向控制”特性，使得只需更换手性配体构型就能分别获得Rp/Sp单体，四种碱基的单体都能达到>80:20 dr，且最高均可达到>99:1 dr，这对需要构效关系研究的药物研发至关重要。传统色谱分离实际收率往往低于30%，而本发明方法的单体收率在50-93%之间，放大潜力明显。 3、本发明的制备方法利用高效的催化不对称去对称化策略，彻底摆脱了传统对手性辅基或色谱拆分的依赖，以简洁的步骤、高原子经济性、优异的立体选择性和广泛的底物适用性，实现了各种构型、各种碱基、多种骨架（PMO/TMO等）手性纯吗啉代单体的灵活、可规模化制备。这为开发新一代具有精确立体结构、性能优化的吗啉代寡核苷酸药物提供了强大的合成平台。 4、传统磷酰胺亚胺酯路线无法合成硫代类似物，而采用本发明的制备方法通过保护基策略首次实现了立体定向硫代单体制备，这为开发新型反义药物提供了可能。