新型靶向降解平台及其在肿瘤免疫治疗中的应用
知识产权简介
本发明涉及一种基于趋化因子CXCL12与免疫检查点抑制剂抗PD-L1单抗融合蛋白及其在肿瘤治疗中的应用，属于生物医药领域。具体而言，该发明的技术问题在于如何有效增强肿瘤免疫治疗的效果，尤其是解决传统免疫治疗中肿瘤微环境中免疫逃逸现象的问题。为此，本发明提出一种新型的趋化因子CXCL12与抗PD-L1单抗融合的蛋白分子，通过优化CXCL12的突变体CXCL12-LRHQ，增强其与受体CXCR4和CXCR7的结合亲和力，并避免刺激肿瘤细胞生长增殖。该融合蛋白能够靶向并降解肿瘤细胞和免疫抑制性细胞表面的PD-L1，从而增强免疫细胞的免疫反应，提高抗肿瘤效果。该技术方案主要用于肿瘤免疫治疗，提供了一种新的治疗策略。
转化前景
(1)本发明提供了一种基于突变提高CXCL12与受体亲和力的设计方法，具体而言，截断CXCL12分子N末端最后3个氨基酸，并添加4个额外的氨基酸生成CXCL12-LRHQ突变体，经验证提高与CXCR7和CXCR4的结合力，而不激活CXCR4下游信号通路。 (2)本发明提供了一种改进的降解细胞膜蛋白的方法，构建新一代KineTAC，由突变型CXCL12臂和靶向PD-L1的抗体臂组成，构建融合Fc表达的双特异性抗体融合蛋白。通过同时结合靶蛋白与诱饵受体CXCR7从而介导目的蛋白高度内化，利用靶向溶酶体降解的方法介导细胞表面的蛋白高效降解。通过流式细胞术、Western blot和共聚焦细胞成像技术评估了蛋白降解情况。相较于现有技术中的溶酶体靶向降解蛋白研究，本发明提供了一种基于突变型新型趋化因子的双特异性抗体融合蛋白，增强与诱饵受体亲和力，在特定浓度下显著提高降解活性，且不具有潜在的肿瘤激活效果，降低了药物潜在毒性，具有更强的体内抗肿瘤活性。